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治療青春痘的口服抗生素藥物--四環黴素doxycycline, minocycline, tetracycline

皮膚科王修含醫師 (台大皮膚科青春痘與痘疤特別門診醫師)

在看皮膚科痘痘門診時，常有病人會問：
「長痘痘為什麼要一直吃抗生素呢？要吃多久？有沒有副作用？有沒有後遺症？」
「只有抗生素可以治痘痘嗎？吃的痘痘藥就是抗生素嗎？懷孕可以吃嗎？」
「什麼是最好用的痘痘藥？有沒有最有效的痘痘藥推薦呢？」
青春痘(acne)是種毛囊發炎的疾病，又稱為「痤瘡」。此病不只發生於青春期的青少年，而是因為進入青春期之後，皮膚內的皮脂腺開始大量分泌，造成毛囊容易發炎的環境，使得此病開始出現，故有「青春痘」的名稱。

一、誘發青春痘的四大病理機制：

引發青春痘的成因有四項病理機制，包括：
1. 表皮角化不正常，造成毛囊開口阻塞。
2. 皮脂腺過度分泌，使得過多的皮脂累積於毛囊內部，形成粉刺。
3. 痤瘡桿菌(Propionibacterium acnes)過度增殖。(痤瘡桿菌又稱為痤瘡丙酸桿菌、初油酸桿菌)
4. 毛囊產生發炎反應。

因此須根據個人狀況調整青春痘的治療方式，對於輕微的病況，可使用外用藥物處理，但若痘痘是屬於高度活躍的情況，除了擦藥，還需要進行一段時間的口服抗生素藥物治療青春痘，抑制痤瘡桿菌滋生，並且對毛囊的發炎反應進行消炎作用。

痘痘藥有多種選擇，口服抗生素是其中一個選項。在治療青春痘的口服抗生素藥物中，四環黴素是最常使用的藥物，四環黴素是廣效性(broad-spectrum)抗生素，除了痤瘡桿菌，尚可對抗格蘭氏陽性(Gram-positive)與格蘭氏陰性(Gram-negative)菌、立可次體(rickettsiae)、披衣菌(衣原體，chlamydiae)、黴漿菌(mycoplasma)與某些原蟲(protozoa)。

屬於四環黴素類別(tetracyclines)的藥物共有三種，包括傳統的tetracycline，以及較新式的doxycycline與 minocycline。四環黴素經由腸肝循環(enterohepatic cycling)代謝，Doxycycline主要由糞便排除，而其它四環黴素藥物則主要由尿液排出體外。

二、常見口服劑量與藥物性質：

1. tetracycline: 500mg/cap，每日四次。
   傳統的四環黴素tetracycline，需於空腹時服用，避免食物的存在影響口服吸收率。
   對於腎臟功能不全的病患，必須減量使用，或直接改服doxycycline。

2. minocycline: 100mg/cap，每日二次。
   對於腎功能不全的病患，不需減量使用。長期使用可能出現皮膚與黏膜部位呈現永久性藍灰色沉著，與牙齒變色的副作用。

3. doxycycline：一般劑量 100mg/cap，每日二次。(常做成藍橘膠囊或綠色膠囊)
   新式的四環黴素doxycycline不經由腎臟代謝，而由腸胃道排泄，所以腎功能不全的病人，亦可安全服用，不需考慮減量的問題；doxycycline之吸收，較不受食物影響，建議於飯後配合大量開水，立即服用，可減少腸胃道的刺激，並避免食道潰瘍。

Doxycycline的3D結構圖，引用自http://en.wikipedia.org/wiki/Doxycycline

四環黴素應避免與某些食物或藥物併服，因為若腸胃道環境存在金屬離子時，例如含有鋁、鎂、鈣的制酸劑，或牛奶、鐵劑（包括含鐵的維它命）、鈣片、鎂離子軟便劑時，將減少四環黴素的口服吸收率，影響治療效果。

若需服用上述物品，應於服用一小時之前或二小時之後服用doxycycline，但若需服用鐵劑或含鐵維它命，則於服用鐵劑藥物二小時之前或三小時之後服用doxycycline，避免金屬離子與doxycyline併存於腸胃道。

Doxycyline 會使口服避孕藥效果降低，所以在服用doxycyline時，若有避孕需求，建議採取口服避孕藥以外的措施。

禁止服用四環黴素的情況：
1. 孕婦與哺乳的婦女
四環黴素列為懷孕用藥等級 D 級 (有證據說明此藥對胎兒會造成危險)，它可影響胎兒牙齒與骨骼的發育，使牙齒出現棕灰色的變化，同時琺瑯質生長不良(enamel dysplasia)，骨骼發育亦受阻礙，亦會對母體產生肝毒性。

2. 八歲以下的兒童
若兒童服用四環黴素，也會造成恒齒(永久齒)的琺瑯質生長不良、齒冠變形(crown deformations)。

三、四環黴素常見的副作用與因應之道：

1. 腸胃道刺激：建議doxycyline應於飯後立即服用(但傳統的四環黴素tetracycline則需於空腹服用，例如飯前一小時或飯後二小時)。Doxycycline空腹服用易造成腸胃道刺激，例如噁心、嘔吐，所以必須飯後立即服用，而且食物的份量不可過少。有些人早餐量較少，例如只吃燙青菜，就比較容易產生嘔吐感，可試著增加早餐份量，或改為午餐後服用。
2. 食道刺激、灼傷、潰瘍：服藥時需併用大量開水，確定將藥劑送入胃部，避免doxycycline停留於食道，造成食道潰瘍。
3. 胃食道逆流：不可在服藥後立即平躺休息或睡覺。
4. 光敏感性(photosensitivity)：四環黴素會加強皮膚對於紫外線的敏感性，在三種四環黴素中，doxycycline是較常引起光敏感性的藥物，服藥後宜避免日晒。
5. 阻礙牙齒與骨骼發育：孕婦、哺乳婦女、八歲以下的兒童禁止使用。
6. 耳前庭毒性(vestibular toxicity)：此副作用與劑量有關，服用minocycline的人，約35-70%可發生前庭副作用與不適，症狀包括：
    頭暈(dizziness)。
    噁心(nausea)、嘔吐(vomiting)。
    暈眩(vertigo)：感到頭重腳輕、天旋地轉(四周景物繞著自己旋轉)、步態不穩、全身無力，亦可合併耳鳴、噁心感。
7. 肝毒性：發生於高劑量的四環黴素類抗生素，好發於懷孕婦女或原本就有肝臟疾病者，可造成肝功能受損，進而造成肝臟壞死。
   急性肝壞死：此為較少見的副作用，通常發生於服用tetracycline的懷孕婦女。
8. 藥物過敏：此為罕見的副作用，與個人體質有關，事實上任何藥物(包括中藥、西藥、草藥、補藥等)皆有過敏的可能性。四環黴素的過敏常以血管性水腫、藥物疹等方式表現，雖然通常停藥後即可消除症狀，但建議出現過敏反應時，應立即就醫治療。
9. 若不慎服用過期的四環黴素，會引起腎小管性酸中毒(腎小管性酸血症，renal tubular acidosis)，也就是范可尼氏症候群(Fanconi syndrome)，亦有造成系統性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)的案例報告。所以過期或保存不良的四環黴素類藥品應該丟棄，存放時也需注意環境的溫濕度。
10. 長期使用minocycline，皮膚與黏膜部位可能出現藍灰色永久性色素沉著，與牙齒變色的副作用。

四、較常使用的四環黴素--doxycycline

在此三種藥物中，一般較常使用者為doxycyline，原因如下：
1. doxycycline與tetracycline相較，效力較強，在體內的半衰期也較長，一天服用兩次即可，且藥物吸收不受食物干擾，並具有較好的組織穿透能力，對於腎功能障礙者，亦不需調整劑量。

2. doxycycline與minocycline相較，效力相近，服用次數相同，但副作用較少，不會出現前庭症狀，且價格較低，可減輕病患經濟負擔。

但臨床應用上，仍需視病患個別的特殊狀況，由醫師開立最適合的藥物，故tetracycline與minocycline仍有存在的必要。例如筆者曾遇過對 tetracycline與minocycline反應正常，但卻對doxycycline產生過敏反應的病患，亦曾遇過青春痘病患，服用doxycycline效果不佳，然而對tetracycline與minocycline反應較好的案例。對於這些特殊案例，顯然 doxycycline就不是最佳的選擇。

五、治療所需時間

在皮膚科門診常有病人詢問：「抗生素吃太多會怎樣？青春痘抗生素是不是不能長期吃？」「到底要吃多久的抗生素？」「抗生素一定要吃完嗎？」
使用口服抗生素治療青春痘，通常口服二週之後，可發現青春痘逐漸改善的效果。在治療初期，由於病況尚未獲得完全的控制，所以仍可能會長新的痘痘，經過一段時間，冒痘痘的速度會逐漸減緩。但不可在狀況未完全控制前，貿然停藥，避免尚未完全清除痤瘡桿菌的情況下，又使細菌大量滋生，以致於產生抗藥性的問題。因此，對於嚴重的病情，需耐心處理，口服藥療程，如四環黴素類別等抗生素，視情況可能須六至八週，或長達三個月，甚至有的病人需要半年以上的長期治療，在治療期間，請勿隨意停藥，以免造成痤瘡桿菌的抗藥性，讓後續治療困難度增加。

六、如果抗生素的治療效果不佳怎麼辦？

口服A酸對於口服抗生素等傳統療法無效之嚴重痤瘡，例如：囊腫型痤瘡(acne cystica)或結節型痤瘡(nodular acne)有極佳的效果。儘管口服A酸對於青春痘的治療效果相當優異，但使用口服A酸的態度應極為謹慎，需限制於「傳統療法無效之嚴重痤瘡」，由於口服A酸副作用相當多，不能因為此藥的療效很好，就濫用於輕微或中度青春痘的病患。在筆者的門診中，大部份的青春痘病患多使用非口服A酸的藥物，即可達到良好的治療效果，只有極少部份治療反應不佳的病患，才會使用到口服A酸。

如果需要使用口服A酸療程，需注意服用方式，以免降低療效。由於胃腸道對於口服A酸的成分isotretinoin的吸收能力與食物有關，空腹服用的吸收率較差，如果口服A酸與食物一起攝取，它的生體可用率(bioavailability)是空腹時的兩倍，所以請併隨食物服用，增進藥物吸收效果，使實際累積劑量較為充足。關於口服，請參見「青春痘治療：口服A酸(isotretinoin)的效果與副作用」：http://www.skin168.net/2013/09/oral-isotretinoin-effect-adverse.html

如果不想採用口服藥物治療，光電雷射療法，例如染料雷射與紅外線波長等雷射、射頻能量、光動力療法等，都是可能的替代選項，雷射光電的治痘原理，也是根據青春痘的病理四大機轉而進行，請參見「青春痘(痤瘡)的雷射光電治療」：http://www.skin168.net/2013/12/acne-laser-light-therapy.html

圖1：此病患已經過兩個多月青春痘口服抗生素與外用藥治療，但青春痘狀況仍相當嚴重，由於對副作用之疑慮，不考慮口服維他命A酸治療

圖2：經過多種波長複合式雷射治療三次後，青春痘狀況大幅改善，同時由於雷射的美白效應，膚色也變得較白皙